Gracz wciela się w młodego chłopaka - na konsoli NES nazwany Little Mac, który chce zostać mistrzem świata. Na drodze do sukcesu w ringu stają mu zabawni przeciwnicy. Jest nim m.in. słaby francuski bokser Glass Joe, łysy Turek Bald Bull, Włoch Pizza Pasta czy Amerykanin Kid Quick.
Boksera widzimy od tyłu, a ruchy ograniczone są do ciosów, uników i bloków. Gracz dostaje drobne wskazówki co zrobi przeciwnik, więc musi odpowiednio reagować. Problemem jest fakt, że jedyną droga w 3-minutowej walce jest nokaut. Gdy gracz pokona wszystkich bokserów, gra rozpoczyna się od nowa ze zwiększonym stopniem trudności.
Sukces automatu z grą Punch-Out!! spowodował, że tytuł ten doczekał się w sumie 8 odsłon i produkcji pobocznych. Seria pojawiła się tylko na automatach i konsolach Nintendo, od przenośnych Game & Watch i 3DS-a, przez Wii i Wii U, na ostatnim produkcie wielkiego N - Switchu - kończąc.